Breve revisión elaborada por Esperanza Regueras, CEO de Axis Pharma
Muchos son los frentes abiertos en torno a la crisis del COVID-19 a nivel mundial en un momento en el que mundo afronta al unísono la mayor crisis sanitaria de los últimos 100 años. Hoy me quiero detener en la interesante relación descrita en varios estudios entre el RAAS (Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona) y el COVID-19, en particular el reciente informe especial publicado en NEJM [1].
Los puntos clave que hemos encontrado en esta breve revisión sobre la relación entre el receptor ACE2 y el COVID-19 serían los siguientes:
El receptor ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme 2) se encuentra en la superficie de las células en todo el cuerpo, existe evidencia de su presencia en 15 órganos, incluyendo células epiteliales del alveolo pulmonar, corazón y riñones.
El ACE2 está sobre-expresado en pacientes con hipertensión arterial, infarto de miocardio y diabetes. También se ha visto que tiene efecto neuroprotector.
El papel fisiológico del ACE2 es la degradación de la Angiotensina II (AGII) a Angiotensina 1-7. También degrada Angiotensina I (AGI) en Angiotensina 1-9.
La AGII tiene efecto vasoconstrictor, pro-inflamatorio, pro-fibrótico [2]. Mientras que la Angiotensina 1-7 es contra-regulador de inflamación.
Tiene además efecto antiproliferativo, levemente vasodilatador [2], antifibrosis en el pulmón [3] así como presenta efectos protectores a nivel cardiovascular (anti- insuficiencia cardiaca, antifibrosis, anti-arritmia, anti-aterogénico y atenúa la disfunción vascular en el síndrome metabólico) [2].
Gran evidencia demuestra que la AGII y los receptores de AG son necesarios para la patogénesis experimental de la fibrosis pulmonar.
La AGII tiene efecto pro-fibrótico en las células del parénquima pulmonar incluyendo la inducción de factores de crecimiento de células mesenquimales, matriz de moléculas extracelulares, citoquinas y aumenta la motilidad de los fibroblastos pulmonares. [3]
La ACE2 es contra-regulador fisiológico
Ya que reduce los niveles de AGII (y AGI), atenúa sus efectos negativos elevando los niveles de la angiotensina 1-7 (producto de la ACE2) inhibe la apoptosis de células epiteliales y actúa como anti-fibrótico. [3]
SARS-CoV-2 (COVID-19) entra en las células utilizando ACE2 y además se ha visto que el virus reduce la expresión de ACE2 de forma que el enzima no es capaz de ejercer su actividad protectora en los órganos.
Alguna publicación ha correlacionado la expresión de ACE2 con la susceptibilidad de infección al SARS-CoV-2 [2] así como que una mayor expresión de ACE2 puede dar lugar a un mayor riesgo de infección.
La exacta correlación entre la expresión de ACE2 y la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2 no está todavía clara [2] y todavía no se ha podido establecer una clara relación entre estos dos hechos.
Una hipótesis considera que la Angiotensina II libre (al reducirse la disponibilidad de ACE2 que lo degrada) puede ser responsable del daño orgánico observado en pacientes con COVID-19. [1]
Tras la primera unión de la proteína S (spike) del SARS-CoV-2, aparece una reducción del nivel de ACE-2 en las superficies celulares. La continua infección y replicación viral contribuye a reducir la expresión de ACE2 en la membrana (observado en cultivo celular). [1]
La reducción de la actividad de ACE2 en los pulmones facilita la infiltración inicial de neutrófilos en respuesta a endotoxina bacteriana y puede resultar en la acumulación de AGII y activación del RAAS a nivel local. [1]
Kuba et al. encontraron que la reducida expresión de ACE2 en tejido pulmonar en animales tras infección con SARS-CoV producía un aumento de permeabilidad pulmonar y edema pulmonar [2].
La inyección de la proteína S de SARS-CoV sóla puede reducir el nivel de ACE2 pulmonar y causar un daño pulmonar agudo que podía ser aliviado con IECAS y ARAII. Considerando que la configuración del SARS-CoV2 es similar al SARS-CoV podría pensarse en un mismo proceso patológico [2].
Por tanto, existe alguna evidencia acerca de que la activación del RAAS y la down-regulation de la expresión de ACE2 están implicados en el proceso patológico del daño pulmonar tras infección por SARS-CoV [2]
La activación de RAAS puede causar la extensión de la disfunción endotelial en diferentes grados en múltiples órganos (corazón, riñon y pulmón) [2].
En un pequeño estudio con pacientes COVID-19 se observó que los niveles plasmáticos elevados de AGII se correlacionaban con la carga viral total y el grado de daño pulmonar. [1]
En modelos animales el daño en tejido pulmonar se revierte con la administración de ACE2 recombinante. En estudios clínicos fase 2 en humanos con síndrome de distrés respiratorio el ACE2 recombinante redujo los niveles de AGII. [1]
COVID-19 es particularmente agresivo en pacientes con enfermedades cardiovasculares de base y en estos pacientes se desarrolla daño en miocardio, estrés miocárdico o cardiomiopatía durante la patología. [1]
Marcadores de daño en miocardio se encuentran elevados en el curso de la enfermedad COVID-19 y aumentan de forma muy rápida con el deterioro clínico de la enfermedad y precediendo la muerte de los pacientes. [1]
Existe la preocupación, todavía sin evidencia concluyente, de que el uso de RAAS inhibitors puede aumenta la expresión de ACE2 y por tanto como de seguro es su uso en COVID-19 pero no existen datos clínicos que lo confirmen.
Los fármacos IECAs (Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotenina) y ARAII (Antagonistas de los Receptores de Angiotensia II) podrían tener un papel doble en COVID-19: [1]
Aumentar la expresión de ACE2 en el corazón y pulmón [2] y por tanto favorecer sus efectos protectores en estos órganos.
Aumentar la susceptibilidad de las células al SARS-CoV-2. Un estudio demostró que la sobre-expresión de ACE2 potencia la severidad de SARS-CoV en un modelo animal [4].
Potenciales aproximaciones terapéuticas dirigidas al ACE2 [4]:
Vacuna basada en la proteína spike: Líneas celulares que facilitan la replicación viral en la presencia de ACE2 puede se una estrategia de producción a larga- escala de una vacuna.
Inhibir la actividad de la proteasa transmembrana (TMPRSS2): Hoffman et al. han demostrado que esta proteasa es esencial para la entrada del virus en la célula junto con la interacción con el receptor ACE2.
Bloquear el receptor ACE2: anticuerpos o moléculas pequeñas que interactúan con el receptor.
Administración de una forma soluble de ACE2: Kuba et al. demostraron que un exceso de ACE2 puede unirse competitivamente al SARS-CoV-2 no sólo para neutralizar el virus sino para rescatar la actividad celular de ACE2 en cuanto a reducir el daño pulmonar. Una forma soluble de ACE2 podría tener un doble mecanismo de acción:
Reducir la entrada del virus en la célula, reduciendo por tanto su diseminación - Proteger el pulmón del daño
TRABAJOS CITADOS
[1] V. M. e. al, «Renin-Angiotensin-Aldosteron System Inhibitors in Patients with COVID-19,» New England Journal Of Medicine Special Report, 30 March 2020.
[2] G. J. e. al, «Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and carciovascular disease: a viewpoint on the potential influence of Angiotensin-Converting Enzyme inhibitors/Angiotensin Receptor blockers on onset and severity of severe acute respiratory syndrome Coronavirus 2 infec,» J Am Heart Assoc., vol. 9, p. e016219, 2020.
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